印度必利劲 印度必利劲

必利劲Priligy药品详细说明

必利劲

1.药品名称
Priligy 30毫克薄膜包衣片
Priligy 60毫克薄膜包衣片
2.定性和定量组成
每个薄膜包衣片剂含有相当于30mg或60mg达泊西汀的达泊西汀盐酸盐。
具有已知作用的赋形剂:乳糖。每片30mg片剂含有45.88mg乳糖。每片60mg片剂含有91.75mg乳糖。
有关辅料的完整列表,请参阅第6.1节。
3.药物形式
薄膜包衣片。
30mg薄膜包衣片剂为浅灰色,圆形,凸起,直径约6.5mm,并且在一侧的三角形内以“30”压印。
60mg薄膜包衣片是灰色的,圆形,凸起的,直径约8mm,并且在一侧的三角形内以“60”凹陷。
4.临床细节
4.1治疗适应症
Priligy适用于治疗18至64岁成年男性的早泄(PE)。
Priligy只应给予符合以下所有标准的患者:
阴道内射精潜伏时间(IELT)不到两分钟;和
在穿透之前,之后或之后以及患者希望之前进行持续性或复发性射精的最小性刺激;和
PE导致的个人痛苦或人际关系困难;和
对射精控制不佳;和
过去6个月大多数性交尝试中的早泄史。
Priligy应仅在预期的性活动之前作为按需治疗给予。 Priligy不应该用于延迟未被诊断患有PE的男性的射精。
4.2术语和管理方法
剂量学
成年男子(年龄18至64岁)
所有患者的推荐起始剂量为30 mg,在性活动前约1至3小时根据需要服用。使用60 mg剂量时,不应使用Priligy治疗。
Priligy不适合日常使用。只有在预期进行性活动时才应服用Priligy。 Priligy不得每24小时更频繁地服用一次。
如果个体对30 mg的反应不充分且患者未出现中度或重度不良反应或提示晕厥的前驱症状,则可在需要约1至3小时前将剂量增加至最大推荐剂量60 mg。性活动。 60mg剂量时不良事件的发生率和严重程度较高。
如果患者在起始剂量时出现直立反应,则不应将剂量升高至60 mg(参见第4.4节)。
在治疗的前四周(或至少在6个剂量的治疗后),医生应该仔细评估Priligy的个体受益风险,以确定继续用Priligy治疗是否合适。
关于Priligy超过24周的功效和安全性的数据是有限的。应至少每六个月重新评估持续的临床需求和Priligy治疗的益处风险平衡。
老人(65岁及以上)
65岁及以上的患者尚未确定Priligy的疗效和安全性(见5.2节)。
小儿人口
Priligy在这个人群中没有相关的用途表明早泄。
肾功能不全患者
建议患有轻度或中度肾功能损害的患者慎用。 Priligy不建议用于严重肾功能不全的患者(见4.4和5.2节)。
肝功能损害患者
Priligy禁用于中度和重度肝功能损害患者(Child-Pugh B级和C级)(见4.3和5.2节)。
已知的CYP2D6差代谢者或用强效CYP2D6抑制剂治疗的患者
如果已知CYP2D6代谢不良基因型患者或同时使用强效CYP2D6抑制剂治疗的患者将剂量增加至60 mg,则应注意(参见第4.4,4.5和5.2节)。
用中等或有效的CYP3A4抑制剂治疗的患者
有效使用有效的CYP3A4抑制剂是禁忌的。对于同时使用中度CYP3A4抑制剂治疗的患者,剂量应限制在30 mg,建议慎用(见4.3,4.4和4.5节)。
给药方法
用于口服。平板应该整个吞下,以避免苦味。建议用至少一整杯水服用片剂。 Priligy可以带或不带食物(见5.2节)。
在处理或使用药品之前应采取的预防措施
在开始治疗之前,请参阅第4.4节关于直立性低血压。
4.3禁忌症
对活性物质或6.1节中列出的任何赋形剂过敏。
重大病理性心脏病如:
心力衰竭(NYHA II-IV级)
传导异常,如房室传导阻滞或病态窦房结综合症
严重的缺血性心脏病
显着的瓣膜病
晕厥史。
有躁狂症或严重抑郁症的病史。
与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)同时治疗,或在停止用MAOI治疗后14天内。同样,在Priligy停止使用后7天内不应给予MAOI(见4.5节)。
用硫利达嗪同时治疗,或在停用硫利达嗪治疗后14天内。同样,在Priligy停药后7天内不应给予硫利达嗪(见4.5节)。
同时使用5-羟色胺再摄取抑制剂[选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),三环类抗抑郁药(TCAs)]或其他具有5-羟色胺能作用的药用/草药产品[如L-色氨酸,曲坦类,曲马多,利奈唑胺,锂,圣约翰草(Hypericum perforatum)]或在停止使用这些药用/草药产品治疗后14天内。同样,这些药用/草药产品不应在Priligy停药后7天内给药(见4.5节)。
同时治疗有效的CYP3A4抑制剂,如酮康唑,伊曲康唑,利托那韦,沙奎那韦,泰利霉素,奈法唑酮,奈非那韦,阿扎那韦等(见4.5节)。
中度和重度肝功能损害。
4.4特殊警告和使用注意事项
一般建议
Priligy仅适用于患有早泄的男性,他们符合4.1和5.1节中列出的所有标准。 Priligy不应该给那些没有被诊断为早泄的男性开处方。安全性尚未确定,并且没有关于没有早泄的男性射精延迟效应的数据。
其他形式的性功能障碍
治疗前,医生应仔细调查其他形式的性功能障碍,包括勃起功能障碍。 Priligy不应用于使用PDE5抑制剂的勃起功能障碍(ED)男性(见4.5节)。
体位性低血压
在开始治疗之前,应该由医生进行仔细的医学检查,包括直立性事件的历史。在开始治疗前(血压和脉搏率,仰卧和站立)应进行直立性试验。如果有记录或怀疑的直立反应史,应避免使用Priligy治疗。
在临床试验中已经报道了直立性低血压。开处方者应提前告知患者,如果他经历可能的前驱症状,例如站立后不久的头晕,他应该立即躺下,使他的头部低于身体的其他部位,或者将头部放在膝盖之间,直到症状通过。处方者还应告知患者长时间躺着或坐着后不要迅速起床。
自杀/自杀念头
抗抑郁药(包括SSRIs)与患有抑郁症和其他精神疾病的儿童和青少年的短期研究中的自杀思维和自杀的安慰剂相比,增加了风险。对于24岁以上的成年人,与安慰剂相比,短期研究没有表明抗抑郁药的自杀风险增加。在Priligy用于治疗早泄的临床试验中,没有明确的迹象表明治疗出现的自杀性在评估可能与自杀相关的不良事件通过哥伦比亚分类自杀评估算法(C-CASA),蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表或贝克抑郁量表-II评估。
昏厥
应警告患者避免可能导致伤害的情况,包括驾驶或操作危险机械,晕厥或其前驱症状如头晕或头晕(见4.8节)。
与安慰剂相比,Priligy治疗的患者可能更频繁地报告可能的前驱症状,例如恶心,头晕/头晕和发汗。
在临床试验中,在佩戴Holter监护仪的患者中观察到晕厥,伴有心动过缓或窦性停搏的晕厥病例被认为是病因中的血管迷走神经,并且大多数发生在给药后的前3小时,第一次给药后或相关的在临床环境中使用与研究相关的程序(如抽血和直立动作和血压测量)。可能是前驱症状,例如恶心,头晕,头晕,心悸,虚弱,意识模糊和发汗,通常在给药后的前3小时内发生,并且通常在晕厥之前发生。需要让患者意识到他们在使用Priligy治疗期间可以随时出现晕厥或有无前驱症状的晕厥。处方者应告知患者保持充足水合作用的重要性,以及如何识别前驱体征和症状,以减少因意识丧失导致跌倒的严重伤害的可能性。如果患者可能出现前驱症状,患者应立即躺下,使其头部低于身体其他部位,或者将头部置于膝盖之间直至症状消失,并注意避免可能导致伤害的情况,包括驾驶或操作危险机械,应发生晕厥或其他CNS影响(见4.7节)。
患有心血管危险因素的患者
患有潜在心血管疾病的受试者被排除在3期临床试验之外。晕厥(心脏晕厥和其他原因晕厥)导致心血管不良后果的风险在患有潜在结构性心血管疾病的患者中增加(例如,记录为流出阻塞,心脏瓣膜病,颈动脉狭窄和冠状动脉疾病)。没有足够的数据来确定这种增加的风险是否延伸到潜在心血管疾病患者的血管迷走性晕厥。
用于娱乐性药物
应建议患者不要将Priligy与娱乐性药物联合使用。
具有5-羟色胺能活性的休闲药物如氯胺酮,亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)和麦角酰二乙胺(LSD)如果与Priligy合用可能会导致潜在的严重反应。这些反应包括但不限于心律失常,体温过高和血清素综合征。将Priligy与具有镇静作用的娱乐性药物如麻醉剂和苯二氮卓类药物一起使用可能会进一步增加嗜睡和头晕。
乙醇
应建议患者不要将Priligy与酒精混合使用。
将酒精与达泊西汀合用可能会增加酒精相关的神经认知效应,还可能增强神经心源性不良事件,如晕厥,从而增加意外伤害的风险;因此,应建议患者在服用Priligy时避免饮酒(见4.5和4.7节)。
具有血管舒张特性的药品
对于服用具有血管舒张特性的药物(如α肾上腺素能受体拮抗剂和硝酸盐)的患者,由于可能降低的直立性耐受性,应谨慎处方Priligy(见4.5节)。
中度CYP3A4抑制剂
服用中度CYP3A4抑制剂的患者应慎用,剂量限制在30 mg(见4.2和4.5节)。
有效的CYP2D6抑制剂
如果服用有效的CYP2D6抑制剂的患者将剂量增加至60 mg或在已知为CYP2D6的代谢物基因型较差的患者中将剂量增加至60 mg,则建议谨慎,因为这可能会增加暴露水平,从而可能导致更高的发病率和剂量依赖性不良事件的严重程度(见4.2,4.5和5.2节)。
狂躁
Priligy不应用于有躁狂/轻躁狂或双相情感障碍病史的患者,并应在任何出现这些疾病症状的患者中停用。
发作
由于SSRIs可能降低癫痫发作阈值,因此任何发生癫痫发作的患者都应停用Priligy,并避免癫痫不稳定患者。应仔细监测控制性癫痫患者。
小儿人口
Priligy不应该用于18岁以下的人。
抑郁症和/或精神疾病
患有抑郁症潜在症状和体征的男性应在用Priligy治疗前进行评估,以排除未确诊的抑郁症。用抗抑郁药(包括SSRIs和SNRIs)同时治疗Priligy是禁忌的(见4.3节)。不推荐停止治疗持续抑郁或焦虑,以启动Priligy治疗PE。 Priligy不适用于精神疾病,不应用于患有这些疾病的男性,如精神分裂症,或患有共病抑郁症的患者,因为不能排除与抑郁症相关的症状恶化。这可能是潜在的精神疾病的结果,也可能是药物治疗的结果。医生应该鼓励患者随时报告任何令人痛苦的想法或感受,如果在治疗期间出现抑郁症的症状和体征,应停止使用Priligy。
出血
有报道称SSRIs出血异常。服用Priligy的患者应特别注意,特别是同时使用已知影响血小板功能的药物(如非典型抗精神病药和吩噻嗪,乙酰水杨酸,非甾体类抗炎药[NSAIDs],抗血小板药物)或抗凝剂(如华法林),以及有出血或凝血功能障碍史的患者(见4.5节)。
肾功能不全
Priligy不建议用于严重肾功能不全的患者,建议患有轻度或中度肾功能损害的患者慎用(见4.2和5.2节)。
停药效应
据报道,用于治疗慢性抑郁症的长期服用SSRIs的突然停药会导致以下症状:烦躁情绪,烦躁,情绪激动,头晕,感觉障碍(例如感觉异常,如电击感),焦虑,精神错乱,头痛,嗜睡,情绪不稳定,失眠和轻躁狂。
一项针对PE患者的双盲临床试验,旨在评估每日62天或根据需要给予60 mg Priligy的戒断效果,显示轻度戒断症状,每日给药后转为安慰剂的受试者失眠和头晕的发生率略高(见5.1节)。
眼睛疾病
Priligy的使用与瞳孔散大和眼痛等眼部效应有关。对于眼压升高或有闭角型青光眼风险的患者,应谨慎使用Priligy。
乳糖不耐症
患有半乳糖不耐症,Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用该药。
4.5与其他药品和其他形式的相互作用的相互作用
药效学相互作用
与单胺氧化酶抑制剂相互作用的可能性
在接受SSRI联合单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的患者中,有报道称严重的,有时是致命的反应,包括体温过高,僵硬,肌阵挛,自主神经不稳定以及生命体征可能的快速波动,以及精神状态的变化,包括极度激动进展为谵妄和昏迷。最近已停用SSRI且已开始使用MAOI的患者也报告了这些反应。一些病例呈现类似于抗精神病药恶性综合征的特征。关于SSRI和MAOI联合使用的影响的动物数据表明,这些药物可以协同作用以提高血压并引起行为激发。因此,Priligy不应与MAOI联合使用,或在停止使用MAOI治疗后14天内使用。同样,在Priligy停止使用后7天内不应给予MAOI(见4.3节)。
与硫利达嗪相互作用的可能性
单独使用硫利达嗪会导致QTc间期延长,这与严重的室性心律失常有关。抑制CYP2D6同工酶的诸如Priligy的药物产品似乎抑制硫利达嗪的代谢,并且由此导致的硫利达嗪水平升高预期会增加QTc间期的延长。 Priligy不应与硫利达嗪组合使用或在停止使用硫利达嗪治疗后14天内使用。同样,在Priligy停药后7天内不应给予硫利达嗪(见4.3节)。
具有5-羟色胺能作用的药用/草药产品
与其他SSRIs一样,与5-羟色胺能药用/草药产品(包括MAOI,L-色氨酸,曲坦类,曲马多,利奈唑胺,SSRIs,SNRIs,锂和圣约翰草(贯叶连翘)制剂)共同给药可能导致血清素相关的影响。 Priligy不应与其他SSRIs,MAOI或其他5-羟色胺能药用/草药产品联合使用,或在停止使用这些药用/草药产品治疗后14天内使用。同样,这些药用/草药产品不应在Priligy停药后7天内给药(见4.3节)。
CNS活性药品
在早泄患者中尚未系统地评价Priligy与CNS活性药物产品(例如抗癫痫药,抗抑郁药,抗精神病药,抗焦虑药,镇静催眠药)的组合使用。因此,如果需要同时使用Priligy和此类药品,建议谨慎行事。
药代动力学相互作用
共同给药的药物对达泊西汀药代动力学的影响
人肝,肾和肠微粒体的体外研究表明,达泊西汀主要由CYP2D6,CYP3A4和黄素单加氧酶1(FMO1)代谢。因此,这些酶的抑制剂可降低达泊西汀的清除率。
CYP3A4抑制剂
有效的CYP3A4抑制剂。施用酮康唑(200mg,每天两次,持续7天)分别使达泊西汀(60mg单剂量)的Cmax和AUCinf增加35%和99%。考虑到未结合的达泊西汀和去甲基过氧化物碱的贡献,如果使用有效的CYP3A4抑制剂,活性级分的Cmax可以增加约25%并且活性级分的AUC可以加倍。
在缺乏功能性CYP2D6酶的部分群体,即CYP2D6弱代谢者,或与CYP2D6的有效抑制剂组合,活性级分的Cmax和AUC的增加可显着增加。
因此,禁忌使用Priligy和有效的CYP3A4抑制剂,如酮康唑,伊曲康唑,利托那韦,沙奎那韦,泰利霉素,奈法唑酮,奈非那韦和阿扎那韦(见4.3节)。
中度CYP3A4抑制剂。用中度CYP3A4抑制剂(例如,红霉素,克拉霉素,氟康唑,安普那韦,福沙那韦,阿瑞吡坦,维拉帕米,地尔硫卓)的伴随治疗也可以显着增加达泊西汀和去甲基过氧化物的暴露,特别是在CYP2D6弱代谢者中。如果达泊西汀与任何这些药物联合使用,达泊西汀的最大剂量应为30 mg(见4.2,4.4及以下部分)。
这两项措施适用于所有患者,除非通过基因或表型分析证实患者是CYP2D6广泛代谢者。在被证实为CYP2D6广泛代谢者的患者中,如果达泊西汀与强效CYP3A4抑制剂联合使用,建议最大剂量为30 mg,如果同时服用60 mg剂量的度帕西汀与中度CYP3A4抑制剂一起使用,则应注意。
有效的CYP2D6抑制剂
在氟西汀(60mg /天,7天)存在下,达泊西汀(60mg单剂量)的Cmax和AUCinf分别增加50%和88%。考虑到未结合的达泊西汀和去甲基过氧化物碱的贡献,如果使用有效的CYP2D6抑制剂,活性级分的Cmax可以增加约50%并且活性级分的AUC可以加倍。活性级分的Cmax和AUC的这些增加与CYP2D6弱代谢者的预期相似,并且可能导致剂量依赖性不良事件的更高发生率和严重性(参见第4.4节)。
PDE5抑制剂
Priligy不应用于使用PDE5抑制剂的患者,因为可能会降低直立性耐受性(见4.4节)。在单剂量交叉研究中评估达泊西汀(60mg)与他达拉非(20mg)和西地那非(100mg)组合的药代动力学。他达拉非不影响达泊西汀的药代动力学。西地那非引起达泊西汀药代动力学的轻微变化(AUCinf增加22%,Cmax增加4%),预计这些变化不具有临床意义。
Priligy与PDE5抑制剂的同时使用可能导致直立性低血压(见4.4节)。 Priligy在用Priligy和PDE5抑制剂同时治疗的早泄和勃起功能障碍患者中的有效性和安全性尚未确定。
达泊西汀对共同给药药物动力学的影响
坦索罗辛
向接受每日剂量坦索罗辛的患者同时施用单剂量或多剂量的30mg或60mg达泊西汀不会导致坦索罗辛的药代动力学变化。将达泊西汀加入坦索罗辛不会导致直立性曲线发生变化,坦索罗辛联合30或60 mg达泊西汀与坦索罗辛单独使用时,直立效应无差异;但是,由于可能降低直立性耐受性,使用α肾上腺素能受体拮抗剂的患者应谨慎处方Priligy(见4.4节)。
由CYP2D6代谢的药用产品
与单独给予地昔帕明相比,多剂量的达泊西汀(60mg /天,持续6天),接着单次50mg剂量的地昔帕明,使地昔帕明的平均Cmax和AUCinf分别增加约11%和19%。达泊西汀可能导致CYP2D6代谢的其他药物的血浆浓度也出现类似的增加。临床相关性可能很小。
由CYP3A4代谢的药用产品
达泊西汀的多次给药(60mg /天,持续6天)使咪达唑仑(8mg单剂量)的AUCinf降低约20%(范围-60至+ 18%)。在大多数患者中,对咪达唑仑的影响的临床相关性可能很小。 CYP3A活性的增加可能在一些个体中具有临床相关性,所述个体同时用主要由CYP3A代谢并具有窄治疗窗的药物产品治疗。
由CYP2C19代谢的药用产品
达泊西汀的多次给药(60mg /天,持续6天)不抑制单次40mg剂量的奥美拉唑的代谢。达泊西汀不太可能影响其他CYP2C19底物的药代动力学。
由CYP2C9代谢的药用产品
达泊西汀的多次给药(60mg /天,持续6天)不影响单次5mg剂量格列本脲的药代动力学或药效学。达泊西汀不太可能影响其他CYP2C9底物的药代动力学。
已知华法林和医药产品会影响凝血和/或血小板功能
没有数据评估华法林长期服用达泊西汀的效果;因此,当长春新碱用于长期服用华法林的患者时,建议慎用(见4.4节)。在药代动力学研究中,达泊西汀(60mg /天,持续6天)在单次25mg剂量后不影响华法林的药代动力学或药效学(PT或INR)。
有报道称SSRIs出血异常(见4.4节)。
乙醇
共同给予单剂量的乙醇,0.5g / kg(约2次饮料),不影响达泊西汀(60mg单剂量)的药代动力学;然而,达泊西汀与乙醇联合使用会增加嗜睡并显着降低自评警觉性。当达泊西汀与乙醇共同施用时,认知障碍的药效学测量(数字警戒速度,数字符号替代测试)也显示出累加效应。同时使用酒精和度帕西汀可增加不良反应的机会或严重程度,如头晕,嗜睡,反应迟钝或判断力改变。将酒精与达泊西汀合用可能会增加这些酒精相关的作用,还可能增强神经心源性不良事件,如晕厥,从而增加意外伤害的风险;因此,应建议患者在服用Priligy时避免饮酒(参见第4.4和4.7节)。
4.6生育,怀孕和哺乳期
Priligy不适合女性使用。
动物研究并未表明对生育,妊娠或胚胎/胎儿发育的直接或间接有害影响(见5.3节)。
目前尚不清楚达泊西汀或其代谢产物是否在人乳中排泄。
4.7对驾驶和使用机器的能力的影响
Priligy对驾驶和使用机器的能力有轻微或中等影响。在临床试验中接受达泊西汀的受试者中已经报道了头晕,注意力障碍,晕厥,视力模糊和嗜睡。因此,应警告患者避免可能导致伤害的情况,包括驾驶或操作危险机械。
将酒精与达泊西汀合用可能会增加酒精相关的神经认知效应,还可能增强神经心源性不良事件,如晕厥,从而增加意外伤害的风险;因此,建议患者在服用Priligy时避免饮酒(见4.4和4.5节)。
4.8不良影响
安全概况摘要
在临床试验中已报道晕厥和直立性低血压(见4.4节)。
在最常见的3期临床试验中报告了以下药物不良反应,并且与剂量有关:恶心(分别为30 mg和50 mg prn dapoxetine组分别为11.0%和22.2%),头晕(5.8%和10.9%),头痛(腹泻(3.5%和6.9%),失眠(2.1%和3.9%)和疲劳(2.0%和4.1%)。导致停药的最常见不良事件是恶心(2.2%的Priligy治疗的受试者)和头晕(1.2%的Priligy治疗的受试者)。
列表中的不良反应
Priligy的安全性在4224名早泄患者中进行了评估,他们参加了五项双盲,安慰剂对照的临床试验。在4224名受试者中,1616名根据需要接受Priligy 30mg,2608名接受60mg,根据需要或每天一次。
表1列出了已报告的不良反应。
在9个月的长期开放标签延伸试验中报告的不良药物反应与双盲研究中报道的相反,并且没有报告其他药物不良反应。
所选不良反应的描述
在临床试验中已经报道了在患有Holter监测器的患者中观察到的意识丧失,伴有心动过缓或窦性停搏的晕厥,并且被认为是与药品相关的。大多数病例发生在给药后的前3个小时,第一次给药后或与临床环境中的研究相关程序相关(如抽血和直立动作和血压测量)。前驱症状通常发生在晕厥之前(见4.4节)。
晕厥的发生和可能的前驱症状似乎呈剂量依赖性,这表明在3期临床试验中接受高于推荐剂量治疗的患者发生率更高。
在临床试验中已经报道了直立性低血压(参见第4.4节)。在Priligy临床开发计划中表现为意识丧失的晕厥频率根据所研究的人群而变化,范围从0.06%(30mg)到0.23%(60mg) )对于参加3期安慰剂对照临床试验的受试者,对于1期非PE健康志愿者研究,其为0.64%(所有剂量组合)。
其他特殊人群
如果服用有效的CYP2D6抑制剂的患者将剂量增加至60 mg,或者将已知CYP2D6代谢产物基因型的患者的剂量增加至60 mg,则建议谨慎(见4.2,4.4,4.5和5.2)。
停药效应
据报道,用于治疗慢性抑郁症的长期服用SSRIs的突然停药会导致以下症状:烦躁情绪,烦躁,情绪激动,头晕,感觉障碍(例如感觉异常,如电击感),焦虑,精神错乱,头痛,嗜睡,情绪不稳定,失眠和轻躁狂。
安全性研究的结果显示,在每日给药62天后,转换为安慰剂的受试者中轻度或中度失眠和头晕的戒断症状的发生率略高。
报告疑似不良反应
在授权药品后报告可疑的不良反应很重要。它允许持续监测药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过黄卡计划报告任何可疑的不良反应。
4.9过量
没有报告过量服用过量的情况。
在Priligy的临床药理学研究中没有意外的不良事件,每日剂量高达240mg(两次120mg剂量,间隔3小时)。一般而言,过量服用SSRIs的症状包括5-羟色胺介导的不良反应,如嗜睡,胃肠紊乱,如恶心和呕吐,心动过速,震颤,躁动和头晕。
如果服用过量,应根据需要采取标准的支持措施。由于高蛋白结合和盐酸达泊西汀的大量分布,强迫利尿,透析,血液灌流和交换输血不太可能有益。 Priligy没有特定的解毒剂。
5.药理特性
5.1药效学特性
药物治疗组:其他泌尿科,ATC代码:G04BX14
行动机制
达泊西汀是一种有效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),IC50为1.12 nM,而其主要人类代谢产物,去甲基过氧化物(IC50 <1.0 nM)和didesmethyldapoxetine(IC50 = 2.0 nM)相当或更低效(达泊西汀-N-氧化物) (IC50 = 282nM))。
人体射精主要由交感神经系统介导。射精途径起源于由脑干介导的脊髓反射中心,其最初受到脑中许多细胞核(内侧视前和室旁核)的影响。
推测达波西汀在早泄中的作用机制与抑制血清素的神经元再摄取以及随后神经递质在突触前和突触后受体的作用的增强有关。
在大鼠中,达泊西汀通过作用于侧副巨细胞核(LPGi)内的脊柱上水平来抑制射精排出反射。支配精囊,输精管,前列腺,球尿管和膀胱颈的神经节后交感神经纤维导致它们以协调的方式收缩以实现射精。达泊西汀调节大鼠的射精反射。
临床疗效和安全性
Priligy治疗早泄的有效性已在五项双盲,安慰剂对照临床试验中确定,其中共有6081名受试者被随机分组。受试者年龄在18岁或以上,并且在入组前的6个月内在大多数性交经历中具有PE史。根据DSM-IV诊断标准定义早泄:短射精时间(阴道内射精潜伏时间[IELT;从阴道穿刺到阴道内射精时刻]≤4分钟,在四项研究中使用秒表测量),差控制射精,由于病情引起的明显的痛苦或人际关系困难。
所有研究都排除了患有其他形式的性功能障碍(包括勃起功能障碍)或使用其他形式的药物疗法治疗PE的受试者。
所有随机研究的结果都是一致的。治疗12周后证实了功效。一项研究招募了欧盟境内外的患者,治疗时间为24周。在该研究中,根据需要将1162名受试者随机分组,385名为安慰剂,388名为Priligy 30 mg,根据需要为389名为Priligy 60 mg。研究结束时的平均和中位平均IELT示于下表2中,并且在研究结束时达到平均IELT的至少特定水平的受试者的累积分布示于下表3中。第12周对数据进行的其他研究和汇总分析得出了一致的结果。
IELT延长的幅度与基线IELT相关,并且在个体受试者之间是可变的。 Priligy治疗效果的临床相关性在各种患者报告的结果测量和响应者分析方面进一步证实。
响应者被定义为对射精控制至少增加2类,并且与射精相关的痛苦至少减少1类的受试者。在第12周或第24周研究结束时,每个Priligy组与安慰剂组的受试者比例在统计学上显着更高。达泊西汀30 mg中有更高百分比的反应者(11.1% - 95%CI [7.24; 14.87]在第12周(组合分析),与安慰剂组相比,组和60mg(16.4%-95%CI [13.01; 19.75])组。
Priligy治疗效果的临床相关性由受试者的临床总体变化印象(CGIC)结果测量表示,其中患者被要求比较他们从研究开始时的早泄,以及更好的反应选择更糟糕的是。在研究结束时(第24周),28.4%(30mg组)和35.5%(60mg组)的受试者报告他们的病情“更好”或“更好”,而安慰剂组为14%,而53.4%和分别使用达泊西汀30 mg和60 mg治疗的受试者中,65.6%报告他们的病情至少“略好”,而安慰剂组为28.8%。
5.2药代动力学特性
吸收
达泊西汀迅速被吸收,最大血浆浓度(Cmax)在片剂摄入后约1-2小时出现。绝对生物利用度为42%(范围15-76%),并且在30和60mg剂量强度之间观察到暴露(AUC和Cmax)的剂量成比例增加。在多次剂量后,当与单剂量AUC值相比时,达泊西汀和活性代谢物去甲基过氧化物(DED)的AUC值增加约50%。
摄入高脂肪膳食适度降低Cmax(10%)并适度增加达泊西汀的AUC(12%)并略微延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间。这些变化在临床上并不重要。 Priligy可以带或不带食物。
分配
超过99%的达泊西汀在体外与人血清蛋白结合。活性代谢物desmethyldapoxetine(DED)结合蛋白质为98.5%。达泊西汀的平均稳态分布容积为162 L.
生物转化
体外研究表明,达泊西汀被肝脏和肾脏中的多种酶系统清除,主要是CYP2D6,CYP3A4和黄素单加氧酶(FMO1)。在口服14C-达泊西汀后,达泊西汀主要通过以下生物转化途径广泛代谢为多种代谢物:N-氧化,N-去甲基化,萘基羟基化,葡糖醛酸化和硫酸化。有口服给药后系统性首过代谢的证据。
完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中的主要循环部分。体外结合和转运蛋白研究表明,达泊西汀-N-氧化物是无活性的。其他代谢物包括去甲基达托西汀和didesmethyldapoxetine占血浆中循环药物相关物质总量的不到3%。体外结合研究表明,DED对达泊西汀是等效的,而didesmethyldapoxetine具有达泊西汀约50%的效力(见5.1节)。 DED的未结合暴露量(AUC和Cmax)分别约为达泊西汀未结合暴露的50%和23%。
消除
达泊西汀的代谢产物主要在尿液中作为结合物消除。尿液中未检测到未改变的活性物质。口服给药后,达泊西汀的初始(处置)半衰期约为1.5小时,给药后24小时血浆水平低于峰浓度的5%,终末半衰期约为19小时。 DED的终端半衰期约为19小时。
特殊人群的药代动力学
代谢物DED有助于Priligy的药理作用,特别是当DED的暴露增加时。下面,在一些人群中,呈现了活性部分参数的增加。这是达泊西汀与DED的未结合暴露的总和。 DED与达泊西汀等效。估计假设DED与CNS的分配相等,但不知道是否是这种情况。
种族
使用60 mg达泊西汀的单剂量临床药理学研究分析表明,高加索人,黑人,西班牙裔和亚洲人之间没有统计学上的显着差异。进行比较日本和高加索受试者中达泊西汀的药代动力学的临床研究显示,由于体重较低,日本受试者中达泊西汀的血浆水平(AUC和峰值浓度)高10%至20%。预计稍高的暴露量不会产生有意义的临床效果。
老人(65岁及以上)
使用60mg达泊西汀的单剂量临床药理学研究的分析显示,健康老年男性和健康年轻成年男性之间的药代动力学参数(Cmax,AUCinf,Tmax)没有显着差异。该人群的疗效和安全性尚未确定(见4.2节)。
肾功能不全
在轻度(CrCL 50至80 mL / min),中度(CrCL 30至<50 mL / min)和严重肾功能不全(CrCL <30 mL)的受试者中进行单剂量临床药理学研究,使用60 mg达泊西汀剂量。 / min)和肾功能正常的受试者(CrCL> 80 mL / min)。没有观察到随着肾功能降低,达泊西汀AUC增加的明显趋势。严重肾功能损害患者的AUC约为肾功能正常患者的2倍,尽管严重肾功能不全患者的数据有限。在需要肾透析的患者中尚未评估达泊西汀的药代动力学(见4.2和4.4节)。
肝功能损害
在轻度肝功能损害的患者中,达泊西汀的未结合Cmax降低了28%,未结合的AUC没有变化。活性部分的未结合的Cmax和AUC(达泊西汀和去甲基达托西汀的未结合暴露的总和)分别减少30%和5%。在中度肝功能损害的患者中,达泊西汀的未结合Cmax基本不变(减少3%),未结合的AUC增加66%。活性级分的未结合的C max和AUC分别基本不变和加倍。
在患有严重肝功能损害的患者中,达泊西汀的未结合Cmax降低了42%,但未结合的AUC增加了约223%。活性部分的Cmax和AUC具有相似的变化(参见4.2和4.3部分)。
CYP2D6多态性
在使用60 mg达泊西汀的单剂量临床药理学研究中,CYP2D6的代谢产物中的血浆浓度高于CYP2D6的广泛代谢产物(Cmax约高31%,达泊西汀AUCinf高36%,Cmax和161高出98%)去甲基过氧化物的AUCinf%更高。 Priligy的活性部分在Cmax时可增加约46%,在AUC时可增加约90%。这种增加可能导致剂量依赖性不良事件的发生率和严重程度更高(见4.2节)。 Priligy在CYP2D6的低代谢者中的安全性尤其受到关注,其同时给予可能抑制达泊西汀代谢的其他药物,例如中等和有效的CYP3A4抑制剂(参见4.2和4.3节)。
5.3临床前安全性数据
在临床前物种(小鼠,大鼠,兔,狗和猴)中进行了对达泊西汀的安全药理学,重复剂量毒理学,遗传毒理学,致癌性,依赖/戒断责任,光毒性和发育生殖毒理学的全面评估,直至最大耐受性每个物种的剂量。由于临床前物种的生物转化比人类更快,一些研究中最大耐受剂量的药代动力学暴露指数(Cmax和AUC0-24小时)接近人类观察到的那些。然而,体重归一化剂量倍数大于100倍。在任何这些研究中都没有发现临床相关的安全隐患。
在口服给药的研究中,当给予最大推荐人体剂量(MRHD)时,达泊西汀在大约两年的剂量高达225mg / kg /天时对大鼠没有致癌性,产生大约两倍于人类男性的暴露(AUC)。 )60毫克。当以最大可能剂量100mg / kg给药6个月和200mg / kg给药4个月时,达泊西汀也不会引起Tg.rasH2小鼠的肿瘤。在以100mg / kg /天口服给药6个月后小鼠中达泊西汀的稳态暴露小于临床上在60mg下观察到的单剂量暴露。
对雄性或雌性大鼠的生育力,繁殖性能或生殖器官形态没有影响,并且在大鼠或兔中没有胚胎毒性或胎儿毒性的不良迹象。生殖毒性研究未包括评估产后围产期暴露后不良反应风险的研究。
6.药物详情
6.1辅料清单
达泊西汀
乳糖一水合物
微晶纤维素
交联羧甲基纤维素钠
胶体无水二氧化硅
硬脂酸镁
片剂涂层:
乳糖一水合物
羟丙甲纤维素
二氧化钛(E171)
三醋酸甘油酯
氧化铁黑(E172)
氧化铁黄(E172)
6.2不兼容
不适用。
6.3保质期
3年
6.4储存的特殊预防措施
该药品不需要任何特殊的储存条件。
6.5容器的性质和内容
儿童防护PVC-PE-PVDC / Alu泡罩,符合1,2,3和6个薄膜包衣片的多折包装。并非所有包装尺寸都可以上市。
6.6处理和其他处理的特殊预防措施
该药品不应通过废水或生活垃圾处理。任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。


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