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达泊西汀以Priligy必利劲品牌销售

达泊西汀以Priligy必利劲品牌销售,是第一种专门用于治疗18-64岁男性早泄(PE)的化合物。达泊西汀通过抑制血清素转运蛋白起作用,增加血清素在突触后裂隙处的作用,从而促进射精延迟。作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)家族的成员,达泊西汀最初是作为抗抑郁药产生的。然而,与其他SSRI不同,达泊西汀在体内被迅速吸收和消除。其快速作用性使其适用于PE的治疗,但不适合作为抗抑郁药。

必利劲

达泊西汀最初由礼来制药公司创建,于2003年被出售给强生公司,并于2004年作为新药申请提交给美国食品和药物管理局(FDA)用于治疗PE。达泊西汀在几个欧洲和亚洲国家以及墨西哥销售。在美国,达泊西汀自2003年以来一直处于III期开发阶段。但是,预计很快就会上市。2012年,Menarini获得了在欧洲,大部分亚洲,非洲,拉丁美洲和中东商业化达泊西汀的权利。
内容
1治疗用途
1.1早泄
2个禁忌
3不利影响
3.1过量
3.2互动
4行动机制
5药代动力学
6安全性和耐受性
7合成
早泄
随机,双盲,安慰剂对照试验证实了达泊西汀治疗PE的疗效。不同剂量对不同类型的PE有不同的影响。与终身PE患者中达泊西汀30 mg相比,必利劲 60 mg显着改善了平均阴道内射精潜伏时间(IELT),但获得性PE的男性没有差异。在性发作前1-3小时给予达泊西汀,可延长IELT,提高18至64岁男性PE的控制感和性满足感。由于PE与个人痛苦和相互关系困难有关,必利劲为患有PE的男性提供帮助以克服这种情况。由于在美国和其他一些国家没有专门用于治疗PE的药物,其他SSRIs如氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,氟伏沙明和西酞普兰已经在标签外用于治疗PE。 Waldinger的荟萃分析显示,使用这些常规抗抑郁药使IELT比基线高2到9倍,相比之下,当使用达泊西汀时,IELT增加3到8倍。然而,这些SSRIs可能需要每天服用才能达到有意义的疗效,而且它们相对较长的半衰期会增加药物积累的风险,并相应增加不良反应,例如性欲降低。另一方面,达泊西汀通常被归类为速效SSRI。它在几小时内被更快地吸收并且大部分从体内消除。这些药代动力学更有利,因为它们可以最大限度地减少体内药物积累,适应性和副作用。
禁忌
禁忌症是指不应使用药物的情况,因为它可能对患者有害。达泊西汀不应用于中度至重度肝功能损害的男性和接受CYP3A4抑制剂的患者,如酮康唑,利托那韦和泰利霉素。达泊西汀也不能用于心力衰竭,永久性起搏器或其他重大缺血性心脏病患者。接受甲硫哒嗪,单胺氧化酶抑制剂,SSRIs,5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂或三环类抗抑郁药的男性应慎用。如果患者停止服用其中一种药物,他应该在服用达泊西汀之前等待14天。如果患者停止服用达泊西汀,他应该在接受这些药物之前等待7天。
不利影响
服用度帕西汀时最常见的效果是恶心,头晕,口干,头痛,腹泻和失眠。 因不利影响而停药与剂量有关。根据McMahon最近在亚洲的研究,1067名安慰剂,达泊西汀30 mg和达泊西汀60 mg患者的停药率分别为0.3%,1.7%和5.3%。与用于治疗抑郁症的其他SSRIs不同,后者与性功能障碍的高发病率相关,达泊西汀与性功能障碍发生率低有关。根据需要,达泊西汀具有非常轻微的性欲降低(<1%)和ED(<4%)的副作用。
过量
在临床试验期间没有报告药物过量的情况。
互动
用磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)
许多患有PE的男性也患有勃起功能障碍(ED)。对这些患者的治疗应考虑达泊西汀与PDE5抑制剂如他达拉非(Cialis)或西地那非(伟哥)之间的药物 - 药物相互作用。在Dresser研究(2006)中,获得了24名受试者的血浆浓度。用达泊西汀60mg +他达拉非20mg处理样品池的一半;另一半用达泊西汀60mg +西地那非100mg治疗。然后使用液相色谱 - 串联质谱分析这些血浆样品。结果显示,达泊西汀不会改变他达拉非或西地那非的药代动力学。
用乙醇
同时服用乙醇不会影响达泊西汀的药代动力学。
行动机制
达泊西汀影响早泄的机制尚不清楚。然而,据推测,达泊西汀通过抑制血清素转运蛋白起作用,随后增加血清素对突触前和突触后受体的作用。人体射精受中枢神经系统(CNS)各个区域的调节。射精途径起源于由男性生殖器刺激激活的胸腰段和腰骶部脊髓反射。这些信号传递到脑干,然后受到大脑中许多细胞核的影响,如内侧视前和室旁核。 Clement对麻醉的雄性大鼠进行的研究表明,达泊西汀的急性给药通过调节侧副巨细胞核(LPGi)神经元的活性来抑制脊髓水平的射精排出反射。这些效应导致阴部运动神经元反射放电(PMRD)潜伏期的增加。然而,尚不清楚达泊西汀是否直接作用于LPGi或LPGi所处的下行通路。
药代动力学
吸收
达泊西汀是一种白色粉末物质,不溶于水。性活动前1-3小时,它迅速被人体吸收。口服给药后1-2小时达到其最大血浆浓度(Cmax)。 Cmax和AUC(血浆对时间曲线下的面积)是剂量依赖性的。单次剂量的达泊西汀30mg和60mg后,Cmax和Tm(获得最大血浆浓度所需的时间)分别在1.01和1.27小时为297和498ng / mL。高脂肪餐确实会略微降低Cmax,但这是微不足道的。事实上,食物不会改变达泊西汀的药代动力学。达泊西汀可以在有或没有食物的情况下服用。
分配
达泊西汀在体内被迅速吸收和分布。大多99%的达泊西汀与血浆蛋白结合。平均稳态体积为162L。其初始半衰期为1.31小时(30mg剂量)和1.42小时(60mg剂量),其终末半衰期为18.7小时(30mg剂量)和21.9小时(60mg)。剂量)。
代谢
达泊西汀通过多种酶如CYP2D6,CYP3A4和黄素单加氧酶1(FMO1)在肝脏和肾脏中广泛代谢。代谢途径结束时的主要产物是循环达泊西汀N-氧化物,其是弱SSRI并且没有贡献临床效果。血浆中含量低于3%的其他产品是去甲基过氧化物和didesmethy必利劲。 Desmethyl必利劲与达泊西汀大致等效。
排泄
达泊西汀的代谢产物在尿液中迅速消除,终末半衰期分别为18.7和21.9小时,单剂量分别为30 mg和60 mg 。
安全性和耐受性
心血管安全
达泊西汀的心血管安全性在药物开发过程中得到了广泛的研究。 I期试验表明,达泊西汀既没有临床显着的心电图效应,也没有延迟的复极化效应,给药剂量比最大推荐剂量60mg高4倍。对患有PE的男性进行的III期研究显示达泊西汀的安全性和良好耐受性,剂量为30和60mg。没有发现心血管不良。
神经认知安全
对患有严重精神疾病的患者进行SSRIs研究证明,SSRIs可能与某些神经认知副作用有关,如焦虑,静坐不能,轻躁狂,情绪变化或自杀念头。然而,没有研究SSRIs对男性PE的影响。 McMahon在2012年的研究表明,达泊西汀对情绪没有影响,与焦虑或自杀无关。
戒断综合症
研究人员描述了使用达泊西汀治疗早泄的男性抗抑郁药中止综合征症状的发生率,与安慰剂治疗组男性患者的这类症状的发生率相差无差异。按需达波西汀缺乏慢性5-羟色胺能刺激,最大限度地减少了突触间隙中5-羟色胺的增强作用,从而降低了DESS的风险[32]。
合成
达泊西汀的合成
目前,很少有方法用于合成(S) - 度洛西汀。这种新颖的方法仅包括六个步骤,其中三个主要步骤如上所示。初始反应物是反式肉桂醇,其可商购获得。 Sharpless不对称环氧化和Mitsunobu反应已被用于生产预期的(S) - 度帕西汀。总收率为35%。由于高产率和易于获得的反应物,该方法与已知方法相比被认为是一种很好的选择。


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